L’ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) è una rara malattia autosomica semidominante, che colpisce in egual misura uomini e donne, caratterizzata da livelli notevolmente elevati del colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) fin dal concepimento e da un’accelerazione della malattia cardiovascolare aterosclerotica, spesso associata a morte precoce.1
Si stima che la prevalenza dell’HoFH sia di 1 su 250.000. Tuttavia, la reale prevalenza dell’HoFH è sconosciuta, poiché la malattia rimane universalmente sottodiagnosticata.2.
L’HoFH è una malattia genetica dovuta a mutazioni ereditate da entrambi i genitori.3
- Le varianti patogenetiche interessano principalmente (85%-90% dei casi) entrambi gli alleli del gene LDLR che codifica il recettore delle LDL.1,4
- Più raramente può essere coinvolto il gene APOB (5%-10%) codificante l’apolipoproteina B (apoB), che agisce da ligando tra le particelle di LDL e il recettore.1,4
- Un’altra variante rara interessa il gene PCSK9 (1%-3%) codificante l’enzima PCSK9 responsabile della degradazione intracellulare del recettore per le LDL; quindi, mutazioni con aumento di funzione di questo enzima determinano un’aumentata degradazione dell’LDLR ed una sua minore espressione sulla superficie degli epatociti.1,4
- In rari casi la malattia può essere dovuta a varianti patogenetiche del gene LDLRAP1 (<1%) che codifica per una proteina coinvolta nel processo di internalizzazione delle particelle di LDL: questa variante biallelica recessiva con perdita di funzione nel gene LDLRAP1 è nota anche come Ipercolesterolemia Autosomica Recessiva (ARH).1,4
Gli individui con mutazioni nei geni che portano all’HoFH possono essere omozigoti semplici (stessa mutazione all’interno dello stesso gene su ciascun allele), eterozigoti composti (mutazioni diverse all’interno dello stesso gene su ciascun allele) e doppi eterozigoti (mutazioni su 2 geni diversi).3
Un fattore determinante nella valutazione del rischio per la salute dei pazienti con ipercolesterolemia familiare è il concetto di “carico cumulativo di colesterolo“, che rappresenta l’esposizione cumulativa della parete arteriosa al LDL-C in un determinato periodo di tempo.5 I risultati di uno studio condotto su 188 adulti con ipercolesterolemia familiare hanno dimostrato che in questi individui il carico cumulativo prolungato ad elevati livelli di colesterolo LDL svolge un ruolo predittivo, per lo sviluppo della malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), più significativo rispetto ai soli livelli di colesterolo totale o LDL-C.5 Una soglia di 160 mmoli è comunemente considerata il valore a cui è probabile che si manifesti un ASCVD.5 Un individuo con HoFH non trattato raggiungerà questo livello all’età di 12anni e mezzo.6
In altre parole, poiché i livelli di LDL-C nei soggetti affetti da HoFH non trattati sono almeno 4 volte più elevati, all’età di 10 anni il loro albero arterioso sarà stato esposto alla stessa quantità di LDL-C di un quarantenne sano e all’età di 20 anni alla stessa quantità di LDL-C di un ottantenne sano.7
Ne consegue che l’HoFH è caratterizzata da aterosclerosi accelerata, con depositi di colesterolo e calcio, fibrosi e infiammazione a carico dei vasi arteriosi ma anche nella radice aortica e nelle cuspidi della valvola aortica; in particolare è importante sottolineare che la malattia aortica valvolare e sopra-valvolare può continuare a progredire anche quando i livelli di colesterolo vengono ridotti.8 Inoltre, alcuni studi hanno suggerito che nei pazienti con HoFH l’arteriosclerosi può essere reversibile fintanto che la placca non è ancora calcificata.5
In considerazione di quanto detto, è di particolare rilevanza l’identificazione precoce dell’HoFH dato che i livelli molto elevati di LDL-C fin dalla nascita espongono i pazienti al rischio di manifestazione di malattie cardiovascolari in età molto giovane.8 Tuttavia, come dimostrato dal registro globale HoFH International Clinical Collaborators (HICC): la diagnosi viene fatta troppo tardi (età media 12 anni) con circa il 10% dei pazienti che mostra già aterosclerosi coronarica clinica o danno della valvola aortica.1
I bambini e gli adolescenti con HoFH non sottoposti precocemente a un trattamento adeguato muoiono prima dei 20 anni. Mentre, una diagnosi precoce consente una prevenzione adeguata e un trattamento appropriato così da poter ridurre la mortalità e la morbilità cardiovascolari.3
Bibliografia
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